一种蛲虫治疗药物为寻找阻断结肠癌某种信号通路的化合物提供了新线索,该发现由Vanderbilt大学医学中心的研究人员报道于11月期的NatureChemicalBiology上,它意味着针对这一通路一种新疗法。
结肠癌在发达国家是第二致死性疾病,超过90%的偶发性(非遗传性)结肠癌是由于Wnt信号通路突变所致的异常活化引起。阻滞Wnt通路是一种理想的治疗手段,但由于该通路的复杂性,使得难以确定应当对其中的哪些分子进行阻滞。
EthanLee是细胞和发育生物学副教授,VanderbiltIngram肿瘤中心研究人员,和本研究的高级研究人员,他说:在Wnt通路中,目前还没有一个明显的目标,我们可以说"好的,只要使这种蛋白失活,就能阻断Wnt信号通路"。
Lee和同事们对了解Wnt通路的细节产生了兴趣,因为这一通路在早期发育过程中也发挥重要作用:蛙胚早期缺失Wnt信号通路会导致无头胚胎,而早期过多的Wnt信号会导致双头胚胎。
Lee说:这一点对我我真的很有意义,Wnt通路具有重要的生物学意义。
为了在生物医学水平对Wnt通路展开研究,Lee和他的团队制成了蛙胚提取物并证明这种无细胞系统保留了Wnt信号通路的许多特性。采用这一系统,他们建立了寻找影响Wnt通路化合物的筛选策略,目标是掌握更多这一通路的生物学特征。
从FDA批准的药物和生物活性物质中,研究人员对数千种化学物质进行了筛选,他们发现pyrvinium,一种FDA批准的抗寄生虫药物,可以阻滞蛙胚提取物中的Wnt信号途径。
在培养细胞和多种动物(蛙,线虫和果蝇)早期发育模型中,研究人员对扑蛲灵(pyrvinium)进行了测试,证实在这些环境下扑蛲灵都可以阻滞Wnt信号通路。他们还发现在结肠癌培养细胞中,扑蛲灵可同时阻止Wnt信号通路和细胞增殖。
为了明确pyrvinium的作用靶点,Lee和同事们将Wnt通路中的已知作用的四种蛋白混合,发现pyrvinium可增加其中一种名为CK1alpha蛋白的活性。
对此,Lee说激活这种激酶可以作为阻滞Wnt信号通路的一种办法,是始料未及的。
他说:目前广泛研究的肿瘤的靶向治疗主要集中在激酶抑制物,设想一下,可能还有像CK1alpha这样的某些激酶,在活化后成为肿瘤治疗的靶点,这多么有吸引力。
由于Pyrvinium服用后停留在胃肠道中(以治疗蛲虫病),因此Lee与Vanderbilt生物化学学院合作开发新型的CK1alpha抑制剂。他同时还与PampeeYoung合作,研究Wnt通路及pyrvnium对心肌缺血后心脏修复的作用
Lee说:我们建立起筛选策略的最初目标是为了发现能让我们加深对Wnt通路生物学特征理解的化合物,这些化合物可能成为心脏病和癌症治疗药物是额外奖励。
蛙胚提取物和筛选策略还可能应用于确定其对早期发育相关信号通路有影响的化合物。
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