非小细胞肺癌(Non-small-celllungcancer,NSCLC)已成为发病率和死亡率增长最快,严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤;但目前手术、放化疗等治疗手段均已达到一个平台,有效率不高,毒副反应大,因此寻找有效治疗药物成为当前研究热点。近来随着靶向治疗的发展以及各种单抗类药物治疗实体肿瘤(乳腺癌、淋巴瘤等)研究的不断深入,分子靶向单抗类药物治疗NSCLC日益引起人们重视。
1、单抗类药物概述
所谓单抗类抗肿瘤药物是通过将化疗药物、放射性物质以及生物毒素等与单克隆抗体偶联得到。由于抗原抗体结合的特异性,这些偶联的药物被单克隆抗体导向表达相应抗原的细胞并发挥抗肿瘤效应,因此其不仅能有效地降低了传统肿瘤药物治疗的不良反应,而且对肿瘤细胞显示更强的杀伤活性。
2、单抗类药物用于NSCLC治疗
目前用于NSCLC的单抗类药物主要有两种:一是抗表皮生长因子受体(EGFR)方面,二是抗血管内皮生长因子(VEGF)方面。前者通过和EGFR结合而阻断通路达到抑制肿瘤的目的,后者通过与VEGF结合阻断肿瘤血供来达到目的。
（1）抗EGFR方面:EGFR是原癌基因c-erbB-1的表达产物,其广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜上,对细胞的生长、增殖、分化、黏附、移动等起重要作用。研究表明,NSCLC上皮高表达EGFR,而这与肿瘤进展、血管生成、转移扩散、凋亡受抑、放化疗抵抗等密切相关。因此,抑制EGFR成为目前NSCLC分子靶向治疗研究热点。抗EGFR单抗类药物主要作用于EGFR的胞外区,竞争性抑制配体与EGFR结合,阻止EGFR活化,从而抗NSCLC生长、复发及转移。现阶段抗EGFR的单抗类药物主要有西妥昔单抗、尼妥珠单抗等。
（2）西妥昔单抗(爱必妥):西妥昔单抗属于免疫γ球蛋白1(IgG1)型抗EGFR人-鼠嵌合单克隆抗体。在FLEX实验中,让从未接受过化疗的ⅢB期或Ⅳ期、组织学或细胞学证实EGFR阳性的晚期NSCLC患者随机接受化疗(长春瑞滨+顺铂)+西妥昔单抗或单独化疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒性,结果发现化疗+西妥昔单抗组患者比单独化疗组患者生存期更长(中位生存期分别为11.3月、10.1月,死亡风险比0.871,95%可信区间0.762～0.996;P=0.044)。该研究是EGFR单抗联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC患者取得阳性结果的第一个国际多中心、开放性的随机对照实验。英国的Thatcher等进行了西妥昔单抗+含铂化疗一线治疗NSCLC随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验的Meta分析后发现,不论采用哪种含铂双药化疗方案,也不论何种病理亚型的NSCLC,西妥昔单抗加入一线化疗能显著提高总生存期、无进展生存期(PFS)和客观有效率(此三项指标风险比或比值比分别为:总生存期,风险比0.878,95%可信区间0.795～0.969,P=0.010;PFS,风险比0.899,95%可信区间0.814～0.993,P=0.036;客观有效率,比值比1.463,95%可信区间1.201～1.783,P<0.001),这就更证明了西妥昔单抗会成为突破NSCLC一线化疗疗效平台的新选择。此外,西妥昔单抗也在联合同步放化疗方面取得一定的进展。如SCRATCH试验评估了93例不能手术切除的Ⅲ期NSCLC患者,发现EGFR阳性患者使用西妥昔单抗联合同步放化疗后一年生存期较EGFR阴性患者有所提高,分别为61.9%和53.8%。在联合靶向药物治疗NSCLC方面,研究发现,EGFR酪氨酸激酶中的T790M突变会使得患者对小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如吉非替尼等耐受,但西妥昔单抗联合拉帕替尼不仅能抑制T790MH1975肿瘤细胞生长,还能显著增加细胞毒作用,这就为耐受TKI的NSCLC患者带来了新的希望。该药最常见的不良反应为皮疹,但既往研究表明皮疹与西妥昔单抗疗效相关:FLEX研究中西妥昔单抗联合治疗组有56%的患者出现1～3级早发皮疹,与无皮疹患者8.8个月总生存期相比,发生皮疹者的总生存期可显著延长至15.0个月,死亡风险下降37%。
（3）尼妥珠单抗(泰欣生):尼妥珠单抗是一种IgG1型完全人源化的单克隆抗体,目前主要用于头颈部鳞癌及神经胶质瘤治疗中。但Bebb等通过观察发现,对于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ期的NSCLC患者使用该药1周后给予总剂量为30Gy的放疗,中位生存期达到43.5周,且不会出现其他单抗药物常引起的皮疹。在安全性方面,还有Boku等进行一项I期I期临床试验后发现发现对于中位年龄为57岁、体力状况评分为0～1的晚期NSCLC患者,给药剂量在400mg/m2以内,患者均能耐受且不会出现皮疹等不良反应。以上均表明,尼妥珠单抗具有用于NSCLC治疗的可行性。
此外,还有曲妥珠单抗、Figitumumab等抗EGFR单抗类药物。其中,曲妥珠单抗(赫塞汀)是一种针对HER-2原癌基因产物的人-鼠嵌合单克隆抗体,目前主要用于HER-2过度表达的晚期乳腺癌及早期乳腺癌术后的辅助治疗。但Ⅱ期临床试验显示,其与化疗药物联用治疗NSCLC是安全、可行的,并且对表达HER-2的肺癌细胞系,赫塞汀联合化疗具有协同作用。该药对晚期NSCLC患者的作用还需进一步Ⅲ期临床试验证实。Figitumumab(CP-751,871)是胰岛素样生长因子1型受体抑制剂。一项Ⅱ期临床试验发现,让从未接受过化疗的晚期NSCLC患者随机接受化疗(紫杉醇+卡铂)+Figitumumab或单独化疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒性,结果Figitumumab不仅具有安全性,而且联合化疗可以提高NSCLC的疗效(两组PFS风险比分别为0.80、0.56)。但目前正在进行的Ⅲ期临床实验发现,接受包括Figitumumab在内的药物治疗的NSCLC患者并不比只接受标准疗法的患者活得更长,且该类患者正在发生数量更多的负面事件,包括死亡,因此该药的临床试验被迫终止。
（4）抗VEGF方面:目前研究已证实1972年Folkman提出的“肿瘤生长依赖于血管生成”理论的正确性。究其原因考虑与VEGF相关。VEGF是促血管内皮细胞分裂的特异因子,它既能维持血管内皮细胞存活,也能动员循环系统的内皮细胞前体形成新生血管,因此抗VEGF是肿瘤的抗血管生成治疗的关键。现阶段在研的阻断VEGF和VEGF受体结合的单抗类药物主要是贝伐单抗。
贝伐单抗(阿瓦斯汀)是针对VEGF的重组人源化单克隆抗体,可以封闭VEGF,使VEGF不与其受体相结合,从而阻断VEGF导致的血管通透性的增加,并抑制肿瘤的生长。最近的AVAiL研究进一步证实了ECOG-4599研究提出的观点:贝伐单抗联合化疗能够显著提高非鳞癌的ШB/Ⅳ期NSCLC患者的PFS和客观有效率,给患者带来临床效益。其评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂(GP)方案治疗ⅢB/Ⅳ期初治或复发的非鳞癌NSCLC患者的效果,结果显示,与安慰剂组相比,贝伐单抗联合化疗组PFS和客观有效率较单纯化疗组显著提高(低剂量贝伐单抗组PFS风险比为0.75,P=0.003;高剂量贝伐单抗组PFS风险比为0.82,P=0.03;安慰剂组、低剂量组、高剂量组客观有效率分别为20.1%、34.1%、30.4%)。预后方面,Dowlai等进行ECOG_4599研究后发现,化疗联合贝伐单抗治疗前胞间黏附分子(ICAM)基础值低的患者较基础值高者预后更好,两者的疾病缓解率为29%和13%(P=0.03),1年生存率为65%和25%(P=0.04)。因此,该研究提出ICAM基础值低的患者更适宜贝伐单抗联合化疗这一观点。在贝伐单抗联合其他靶向药方面近来也取得一定的进展,如Miller等进行研究发现,转移或复发的NSCLC患者经贝伐单抗+化疗一线治疗后,随机接受贝伐单抗或贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗,结果,贝伐单抗+厄洛替尼组PFS优于单独使用贝伐单抗组(中位PFS分别为4.8个月和3.7个月,风险比为0.722,95%可信区间0.592～0.881,P=0.0012),这提示贝伐单抗+厄洛替尼维持治疗是一个非常有价值的治疗方法。该药主要的不良反应为高血压及咯血,不过目前研究均显示在评估大量使用贝伐单抗联合化疗的晚期NSCLC患者后发现,明显的出血及高血压、充血性心力衰竭等事件发生率较低。
3、结语与展望
目前还有许多单抗类药物正在研制和早期临床试验中。回顾肺癌单抗类药物治疗的诸多进展,未来仍然还有许多问题需要解决:(1)怎样才能使靶向治疗药物只作用于肺癌肿瘤细胞靶点,而不作用于正常细胞的相同靶点?(2)临床上怎样通过检测一些指标了解靶向治疗药物对肺癌产生的作用?(3)怎样让靶向药物与其他治疗方法联合从而产生相加或协同作用?(4)怎样确定靶向治疗药物的最佳生物学剂量?当然,还有恶性肿瘤在分子水平上的高度异质性、抗体靶向治疗存在着的耐药、疾病复发等重大难题亟待解决。但是我们相信随着分子生物学及分子病理学等基础研究、临床试验技术和其他相关技术的不断发展,NSCLC分子靶向单抗类药物的开发和临床应用会达到更加成熟的阶段。
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